图片探花 眼睛妹

白藜芦醇是自然的二苯乙烯类化合物，存在于葡萄、石榴、虎杖、蓝莓等多栽植物中［1］。接头标明，白藜芦醇通过靶向核因子-κB（NF-κB）、细胞千里默结合卵白1（Sirt1）、细胞千里默结合卵白3（Sirt3）、乳酸脱氢酶（LDH）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）、重组东谈主M2型丙酮酸激酶（PKM2）等来遏制癌细胞助长、侵袭和增殖［2］。同期，它还通过激活抑癌基因p53和磷酸酶张力卵白同源物（PTEN）以及下调PI3K等而使细胞周期停滞，从而率领癌细胞的凋一火［3］。

此外，白藜芦醇不错激活肿瘤微环境中的免疫细胞，举例当然杀伤（NK）细胞、CD8+淋巴细胞等，增强免疫细胞的活性，引起肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的开释从而率领癌细胞的凋一火［4］。此外，与其他抗癌药相比，白藜芦醇不仅不错增强癌细胞对放化疗的明锐性，还不错保护宽敞组织细胞［2］。

既往对白藜芦醇抗肿瘤作用的接头仅从某种或几种机制张开综述，未进行较系统完善的酬报。本文从白藜芦醇在不同实体瘤中的抗肿瘤作用机制张开综述，更能体现白藜芦醇抗肿瘤作用的等闲性，以期为加速临床抗肿瘤新药的研发提供更填塞的把柄复旧，以促进白藜芦醇临床制剂的坐褥使用，使更多癌症患者受益。

1　结肠癌1.1　遏制肿瘤血管生成

乔璐等［5］接头了对照组及白藜芦醇低、中庸高剂量组（0、25、50、100 µmol/L）处置24 h后的体外模子结肠癌细胞系。截止露馅，中、高剂量（50、100 µmol/L）白藜芦醇处置结肠癌细胞HT-29、sw480和LoVo细胞后，癌细胞凋一火率显耀飞腾，并呈剂量研究，且细胞中髓样分化因子（MyD88）、Toll样受体-4（TLR-4）和NF-κB含量均彰着裁汰。接头还发现，白藜芦醇处置后结肠癌细胞上清液中血管内皮助长因子（VEGF）卵白抒发彰着裁汰，领导白藜芦醇可能通过影响结肠癌血管生成而率领癌细胞凋一火。

1.2　干扰研究信号转导通路

接头发现，白藜芦醇可通过NF-κB、Sirt1、Sirt3、LDH、PI3K、mTOR等多种信号通路遏制结肠癌细胞的增殖、侵袭和促进其凋一火［6］。肖钟胜等［7］使用1组体外培养的东谈主结直肠癌LoVo细胞，禁受噻唑蓝（MTT）比色法分析不同浓度的白藜芦醇0.0125、0.025、0.05、0.1、0.2 mmol/L对LoVo细胞增殖能力的影响。截止标明，跟着白藜芦醇浓度的加多，其对LoVo细胞增殖遏制率均徐徐飞腾，并具巧合辰和剂量研究性，且与对照组相比，白藜芦醇可显耀减少细胞对葡萄糖的吸收能力，同期可显耀裁汰细胞内磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶标（p-mTOR）水平。

Brockmueller等［8］接头文件时发现，在结肠癌细胞中，白藜芦醇通过钙调卵白/钙调素依赖卵白激酶（CamKKB）/腺苷酸激活卵白激酶（AMPK）信号通路普及结肠癌细胞的氧化能力，并通过靶向活性氧（ROS）介导的缺氧率领因子1α多肽（HIF-1α）激活来遏制葡萄糖吸收，在体外和体内遏制葡萄糖代谢和肿瘤助长，并通过靶向磷酸戊糖和踝卵白/黏着斑激酶（talin-FAK）信号通路率领癌细胞凋一火。

Buhrmann等［9］用多细胞-肿瘤微环境（TME）培养物（成纤维细胞、T淋巴细胞）培养体外模子结肠癌细胞系HCT116细胞用不同浓度的白藜芦醇处置14 d，并用MTT法进行测定。截止发现，与基础对照组相比，经白藜芦醇处置后的HCT116细胞以剂量（1、2、5、10 µmol/L）研究的步地阻断了癌细胞的细胞活力和增殖能力（27%、38%、66%和86%）。此外，体外多细胞-TME不错促进结肠癌细胞和基质细胞之间的串扰，率领HCT116细胞的助长和迤逦，而白藜芦醇通过与Sirt1卵白结合成白藜芦醇-Sirt1轴，该轴通过篡改旁分泌物和NF-κB信号通路来遏制结肠癌细胞的助长和迤逦，这标昭着藜芦醇可参与阻挠HCT116细胞的助长及迤逦的经由。

2　胰腺癌2.1　调控研究卵白抒发

Ratajczak等［10］用不同浓度（0、5、10、25、50、100、150、200 µmol/L）白藜芦醇处置胰腺癌细胞24、48、72 h，MTT法分析截止露馅，与对照组相比，白藜芦醇处置后的胰腺癌细胞增殖遏制率彰着升高，具巧合辰和浓度研究性。同期他们禁受流式细胞仪分析不同浓度（0、25、50、100 µmol/L）白藜芦醇处置胰腺癌细胞48 h，截止标明，白藜芦醇以浓度研究性步地率领癌细胞凋一火。接头还发现白藜芦醇通过改变与凋一火经由研究卵白质的抒发（促凋一火卵白Bax水平升高和抗凋一火卵白Bcl-2水平裁汰）而阐述对胰腺癌细胞的抗增殖和促凋一火的作用。

Jiang等［11］使用200 µmol/L白藜芦醇处置东谈主胰腺癌细胞系PANC-1和SW1990细胞永诀12、24、36、48 h，截止标昭着藜芦醇不错在体外遏制胰腺癌细胞增殖，他们还通过划痕实际和细胞移动侵袭（transwell）检察考证了白藜芦醇不错遏制胰腺癌细胞的增殖、移动和侵袭。同期，实际截止标明，白藜芦醇通过上调胰腺癌细胞中PTEN的抒发水平来遏制促癌受体卵白2（RYR2）的抒发，从而遏制胰腺癌的发展。

2.2　遏制肿瘤发展

Qian等［12］使用白藜芦醇50 mg/(kg·d)永诀调养胰腺癌小鼠模子1、3、6个月，截止与基础对照组相比，白藜芦醇在疾病进展阶段（3或6个月）通过松开胰腺癌前病变的严重进程来减速肿瘤的发展，但这种减速是通过减缓其从初级别病变向高等别病变的进展但不可阻挠恶性病变，这照旧由可能与白藜芦醇遏制NF-κB活化关联。他们还发现，白藜芦醇不仅遏制NF-κB活化，还能遏制细胞外篡改卵白激酶（ERK）/信号传导与转录激活因子（STAT3）信号通路激活而阐述化疗增敏的成果。

3　卵巢癌3.1　干扰研究信号转导通路

马智等［13］用不同浓度（50、100、200、400 µmol/L）白藜芦醇作用于东谈主卵巢腺癌A2780细胞不同时间（24、48、72 h），截止得出，200 µmol/L的白藜芦醇作用24 h可有用遏制A2780细胞增殖，使其疏漏于G0/G1期，具有显耀的剂量-时辰研究性，其可能的机制与白藜芦醇通过下调整合素归拢激酶（ILK）/β-环连卵白（β-catenin）的抒发，使Wnt/β-catenin信号通路活性裁汰，卑劣靶基因细胞周期卵白（Cyclin）D1的抒发受到遏制关联。

王丽娟等［14］的检察也得出相易的论断，况且发现白藜芦醇可通过调控Sirt1的mRNA和卵白抒发水平遏制卵巢癌细胞增殖，促进凋一火探花 眼睛妹，其促凋一火机制可能与Wnt信号通路失活关联。

李松岩等［15］使用不同浓度（2.5、5、10、20、40、80 mg/L）白藜芦醇作用东谈主卵巢癌SKOV3细胞24 h后进行见解检测。截止露馅，白藜芦醇作用后的SKOV3细胞活力显耀裁汰。况且与对照组相比，白藜芦醇各浓度组中ROS红色荧光数目显耀减少，Sirt3、超氧化物歧化酶（SOD）2、抗东谈主单克隆抗体（Bax）和裂解的天冬氨酸特异性半胱氨酸卵白酶3（cleaved caspase-3）卵白抒发显耀飞腾而B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）卵白抒发显耀裁汰。以上截止露馅白藜芦醇不错通过调控Sirt3-SOD2-ROS信号通路率领东谈主卵巢癌SKOV3细胞凋一火。

3.2　逆篡改疗耐药及增强化疗明锐性

王慧等［16］探讨了白藜芦醇对体外培养东谈主卵巢癌顺铂耐药（SKOV3/DDP）细胞增敏的作用及机制。检察分为3组：对照组、顺铂组（32 μg/mL）和白藜芦醇＋顺铂组（白藜芦醇20 μg/mL＋顺铂32 μg/mL），均干预24 h。截止得出，白藜芦醇＋顺铂组温暖铂组的细胞遏制率、细胞凋一火率、Bax及抑癌基因p21抒发水平均高于对照组，且白藜芦醇＋顺铂组均高于顺铂组。该接头标昭着藜芦醇可加多SKOV3/DDP细胞对顺铂化疗明锐性，促进SKOV3/DDP细胞内Bax和p21的抒发，并促进细胞凋一火。

王慧等［17］另1项接头发现，白藜芦醇可有用逆转东谈主卵巢癌SKOV3/DDP细胞的顺铂化疗耐药性，其机制可能与其可通过下调多药耐药基因1（MDR-1）和Bcl-2的mRNA抒发以减少P-糖卵白（P-gp）卵白抒发及药物外排，督察细胞内的DDP浓度关联。

4　乳腺癌4.1　遏制癌细胞增殖及增强化疗明锐性

Cheuk等［18］接头体外培养MDA-MB-231、顺铂耐药株MDA-MB-231和T47D乳腺癌细胞，用含或不含白藜芦醇25 µmol/L培养3 d后与单纯使用顺铂或白藜芦醇相比，二者长入使用细胞增殖遏制率更高。白藜芦醇还可增强M1巨噬细胞极化使TME中促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）水平显耀裁汰，裁汰化疗耐药性，使乳腺癌细胞对顺铂更明锐。此外，他们还在非痴肥糖尿病/重症长入免疫劣势（NOD/SCID）小鼠的异种移植肿瘤中接头了Ki-67、STAT3和磷酸化信号传导与转录激活因子（p-STAT3）的抒发情况，免疫组化染色截止露馅，二者长入调养可通过裁汰p-STAT3的水平来遏制肿瘤助长。总之，白藜芦醇可逆转乳腺癌中巨噬细胞极化、裁汰IL-6水善良遏制STAT3的活化而显耀裁汰乳腺癌细胞的增殖和增强对化疗的明锐性。

4.2　调控研究卵白抒发

王梦欣等［19］接头了不同浓度（0、1、2.5、5、10、25、50 µmol/L）白藜芦醇对体外培养东谈主乳腺癌MDA-MB-231细胞活性的遏制能力。截止露馅，白藜芦醇对MDA-MB-231细胞具有显耀的杀伤能力，且细胞的存活率跟着白藜芦醇刺激浓度加多而裁汰，在25 µmol/L出现彰着的杀伤癌细胞的作用，具有彰着的浓度研究性。截止标明，白藜芦醇处置后MDA-MB-231细胞的移动和侵袭能力彰着获取遏制。卵白思绪（Western blotting）法检测截止露馅，白藜芦醇梗概裁汰东谈主DNA团员酶δ1（POLD1）、N-cadherin及波形纤维卵白（Vimentin）的抒发，上调E-钙黏卵白（E-cadherin）的抒发。通过以上截止得出，白藜芦醇梗概遏制MDA-MB-231细胞的活性及上皮-间质篡改（EMT），下调POLD1是其关节机制之一。

5　肺癌5.1　遏制癌细胞增殖及率领其凋一火

Li等［20］以东谈主小细胞肺癌H446细胞为接头对象，用不同浓度的白藜芦醇处置作用不同时间。MTT法检测发现，白藜芦醇梗概彰着遏制H446细胞的增殖，30 µg·mL－1遏制率启动飞腾，40 µg·mL-1时遏制率连忙飞腾，更高浓度时可引起细胞死字，作用时辰上24 h时产生彰着遏制，48 h时遏制率接近70%，具有浓度和时辰研究性。

流式细胞术检测截止露馅，白藜芦醇可率领H446细胞凋一火、促进细胞内ROS的开释、使线粒体膜电位着落，且跟着剂量的加多和时辰的延伸，细胞凋一火的作用更强、ROS开释更多、线粒体膜电位着落更快，呈彰着的剂量和时辰研究。该接头标明，白藜芦醇可通过线粒体功能勤勉路线率领H446细胞凋一火。李王对等［21］另1项接头得出，白藜芦醇可能通过PI3K/卵白激酶B（Akt）/重组东谈主Myc卵白（c-Myc）通路遏制东谈主SCLC H446细胞的活力并促进其凋一火，氧化应激和线粒体膜电位去极化可能参与其经由。

5.2　干扰研究信号转导通路

黎展华等［22］接头了白藜芦醇干预东谈主肺腺癌A549细胞，实际分为空缺对照组、白藜芦醇组30 μmol/L，miR-506-遏制组50 μmol/L及白藜芦醇＋miR-506-遏制组100 μmol/L永诀干预24、48 h。截止露馅，与空缺组相比，白藜芦醇各干预组均能遏制A549细胞的增殖，使G0/G1期的细胞数目加多，S期的细胞数目减少而率领其凋一火，其中30 μmol/L白藜芦醇干预24 h对A549细胞的遏制作用最弱，100 μmol/L白藜芦醇干预48 h对A549细胞的遏制作用最彰着。此外，白藜芦醇还上调miR-506的抒发及下调鞘氨醇激酶1重组卵白（SPHK1）的抒发。实际论断得出，白藜芦醇通过普及miR-506的抒发从而遏制SPHK1的抒发进而遏制A549细胞的增殖且率领其凋一火。

6　肝癌6.1　篡改肿瘤免疫微环境

Zhang等［23］接头东谈主肝癌细胞系皮下Hepa1-6和原位H22小鼠模子，使用50 mg/kg白藜芦醇处置3周后分析，得出白藜芦醇梗概显耀遏制小鼠体内癌细胞的增殖。截止露馅，与对照组相比，白藜芦醇处置后的小鼠肿瘤中凋一火细胞数彰着加多，小鼠Hepa1-6肿瘤中p-STAT3/STAT3的抒发水平显耀裁汰。酶联免疫吸附测定（ELISA）露馅，白藜芦醇显耀加多肿瘤和血液中TNF-α和东谈骨干扰素-γ（IFN-γ）的水平，同期裁汰肿瘤中的白细胞介素-10（IL-10）水平，这标明用白藜芦醇不错导致肝细胞癌中免疫遏制性肿瘤微环境发生逆转。同期，在原位H22小鼠模子中发现，白藜芦醇在体内和体外皆不错通过减少CD8+CD122+篡改性T细胞（Tregs）和M2样巨噬细胞阐述抗肿瘤作用。

chloe 调教6.2　调控研究卵白抒发

宋飞凤等［24］以体外培养的东谈主肝癌细胞HepG2和Huh7为接头对象，用不同浓度（6.25、25.00、50.00、100.00、200.00、250.00 µmol/L）白藜芦醇培养24 h，并确信6.25 µmol/L为检察最终浓度。截止露馅，白藜芦醇不错遏制HepG2和Huh7细胞的侵袭和移动，况且加多肝癌细胞中上皮钙黏素抒发，裁汰波形卵白和Twist1抒发，领导白藜芦醇遏制肝癌迤逦可能与调控EMT信号通路关联。同期实际发现，白藜芦醇能率领肝癌细胞中miR-186-5p的抒发。上调miR-186-5p抒发可显耀遏制肝癌细胞的移动、侵袭和EMT，而敲低miR-186-5p抒发能阻断白藜芦醇对肝癌细胞移动、侵袭和EMT的遏制作用。要而论之，白藜芦醇可通过上调miR-186-5p抒发体外遏制肝癌细胞移动和侵袭，机制可能与miR-186-5p调控EMT研究卵白抒发关联。

7　胃癌

Rojo等［25］将不同浓度的白藜芦醇作用于胃癌细胞系AGS和MKN45细胞24 h，磺基罗丹明B（SRB）染料法检测得出，AGS和MKN45细胞对白藜芦醇推崇出彰着的明锐性，但惟有较高剂量的白藜芦醇25～200 µmol/L才显耀遏制2种细胞的细胞活力，呈彰着的剂量研究。此外，Boyden小室法露馅白藜芦醇以剂量研究性步地裁汰AGS和MKN45细胞的侵袭力，但白藜芦醇在较高浓度25～200 µmol/L下具有彰着的细胞毒性作用。实际还露馅，白藜芦醇处置24 h后彰着加多了AGS和MKN45细胞的SOD活性，裁汰了NF-κB转录活性和乙酰肝素酶的活性。以上截止得出，白藜芦醇裁汰胃癌细胞的侵袭能力，可能与加多SOD活性和裁汰NF-κB、乙酰肝素酶的活性关联。

接头阐发，miR-155-5p的过抒发导致了肿瘤的发生发展［26］。Su等［27］以东谈主胃癌细胞系SGC7901为接头对象，用不同浓度（0、25、50、100、200 µmol/L）白藜芦醇处置。截止，miR-155-5p在胃癌细胞中的过度抒发（40/49例），但经白藜芦醇处置后胃癌细胞助长获取彰着遏制。MTT法、菌落造成实际、细胞凋一火实际等露馅，白藜芦醇显耀遏制了胃癌细胞系的增殖、侵袭和迤逦并促进了癌细胞凋一火。实际还评估了闭合卵白1（Claudin 1）和Caspase-3等靶基因经白藜芦醇调养后抒发情况。截止露馅，白藜芦醇显耀下调Claudin1、c-Myc、cyclin D1和Bcl-2抒发，并上调了Caspase-3的抒发。

总之，白藜芦醇遏制了miR-155-5p的抒发，并进一步影响了Claudin 1、cyclin D1、Bcl-2和Caspase-3卵白的抒发，阻挠胃癌细胞的助长、侵袭和迤逦并促进了其凋一火。这标明，miR-155-5p可能是胃癌调养的一个潜在靶点，而白藜芦醇通过对miR-155-5p的调控不错行为潜在的调养药物。

8　肾癌和子宫内膜癌8.1　调控研究卵白抒发

Tian等［28］以东谈主肾癌细胞系ACHN和786-O细胞为接头对象，使用不同浓度（25、50、100 µmol/L）白藜芦醇处置12、24 h，并修复对照组。截止以为白藜芦醇显耀遏制ACHN和786-O细胞的助长，且白藜芦醇在较高浓度100 µmol/L处置24 h时会引起肾癌细胞的大皆死字，推崇出时辰和浓度研究性。流式细胞术和卵白质思绪、氧核糖核苷酸结尾迤逦酶介导的缺口结尾象征法（TUNEL）测定露馅，与对照组相比，白藜芦醇调养在体外和体内能显耀率领ACHN和786-O细胞的凋一火。

伤口愈合和Transwell侵袭实际露馅，白藜芦醇能彰着遏制肾癌细胞的移动和侵袭。免疫组化和Western blotting检测得出，白藜芦醇能裁汰肾癌组织中含NLR家眷Pyrin域卵白3（NLRP3）的抒发。以上截止标明，白藜芦醇通过下调NLRP3的抒发在体内体外遏制肾癌细胞的助长、侵袭和移动，并加多癌细胞的凋一火，NLRP3可能是肾细胞癌调养的潜在分子靶点。

8.2　干扰研究信号转导通路

范懿隽等［29］用不同浓度（0、25、50、100、200 µmol/L）白藜芦醇永诀处置子宫内膜癌Ishikawa细胞24、48、72 h。截止露馅，白藜芦醇对Ishikawa细胞的增殖有遏制作用，况且在浓度为100 µmol/L培养24 h遏制率最高。Western blotting检测发现，白藜芦醇梗概上调自噬研究卵白Beclin1和LC3mRNA等水平，下调磷脂酰肌醇3-激酶（p-PI3K）和磷酸化卵白激酶卵白（p-Akt）水平。细胞免疫荧光检测发现，白藜芦醇作用于Ishikawa细胞后，细胞质LC3红色荧光强度增强，自噬小体数目加多，领导自噬可能参与了白藜芦醇的抗肿瘤作用，而PI3K/Akt信号通路也会遏制自噬的发生［30］。因此，该接头以为白藜芦醇可能通过遏制PI3K/Akt信号通路，促进子宫内膜癌细胞发生自噬，从而导致增殖获取遏制。

9　结语与瞻望

要而论之，白藜芦醇抗肿瘤谱广，在多种肿瘤细胞中均推崇出显耀的抗肿瘤活性，可通过多种信号通路及调控研究卵白抒发等遏制癌细胞助长、增殖、侵袭和迤逦、率领细胞凋一火，并梗概逆篡改疗耐药性及增强化疗明锐性，已经成为现时抗癌新药研发的潜在热门药物之一。

当今关于白藜芦醇抗肿瘤药理作用的阐述及机制接头尚存有不及之处：

（1）白藜芦醇在阐述抗肿瘤作用时呈彰着的时辰和浓度研究性，但当够不上所需的时辰或剂量时其抗肿瘤作用推崇不及，大剂量时则会出现细胞毒性，是以需要更多的大型随即对照检察去进一步确信其有用剂量及安全性；

（2）白藜芦醇存在生物行使率低、代谢快及体内漫步有限的问题，异日应该把要点放在研发制备白藜芦醇与其他物资结合物或可负载白藜芦醇的可生物降解的纳米材料方面普及其生物利费用，举例Johnson等［31］接头了胡椒碱与白藜芦醇长入给药对C57BL小鼠血结拜藜芦醇和白藜芦醇-3-O-β-D-葡糖苷酸水平的影响，截止发现胡椒碱通过遏制其葡萄糖醛酸化增强了白藜芦醇的药动学参数、减缓其体内破除速率，从而普及了生物利费用；

（3）当今对白藜芦醇抗肿瘤机制的接头多从1种或几种机制酬报，尚缺少完善的抗肿瘤系统汇集，异日应该行使当代时期技巧将高价值的临床检察截止汇集起来抽象分析其作用机制，为临床新药的诱骗提供更果然的数据复旧，从而促进白藜芦醇研究制剂的临床使用，以使更多的癌症患者受益。

利益突破 总计作家均声明不存在利益突破

参考文件（略）

来 源：王真探花 眼睛妹，陈立伟．白藜芦醇抗肿瘤药理作用机制接头进展 [J]. 药物评价接头， 2023， 46(2): 245-251 .

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